Temas em Discussão
DIPIRONA

    A Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) pretende realizar em fins de junho de 2001 um debate a respeito de restrição de uso, e até banimento do mercado, de produtos farmacêuticos com base em dipirona.
    A comercialização de produtos analgésicos, no país, em 2001, segundo o IMSHealth é:

dipi_analgesico.jpg (39700 bytes)
Extraído de Gazeta Mercantil, 22 de maio de 2001, página C-8.

Segundo a mesma fonte (IMSHealth) os nove produtos analgésicos mais vendidos em 2000 foram:

NOVE ANALGÉSICOS MAIS CONSUMIDOS EM 2000 ENTRE GOTAS E COMPRIMIDOS

Princípio ativo

Nome comercial

Laboratório produtor

% de vendas

paracetamo

Tylenol

Janssen-Cilag

16,33

dipirona sódica + isometepteno + cafeína

Neosaldina

Knoll

11,08

dipirona sódica

Novalgina

Aventis

9,88

dipirona sódica

Anador

Boehringer Ingelheim

6,60

ácido acetilsalicílico

AAS

Sanofi-Synthelabo

4,95

ácido acetilsalicílico

Aspirina

Bayer

3,71

dipirona sódica + prometazina + adifenina

Lisador

Farmasa

3,32

ácido mefenâmico

Ponstan

Aché

3,09

ácido acetilsalicílico + cafeína

Doril

DM Ind. Farmacêutica

2,89

Tabela adaptada pela Sobravime de Valor Econômico de 5/2/2001, p.B8 segundo IMS/PMB.

    Comentários da Sociedade Brasileira de Vigilância de Medicamentos (Sobravime)
    1) Porcentagem de vendas de produtos com base em dipirona - 30,88%; paracetamol - 16,33%; ácido acetilsalicílico - 11,55%; ácido mefenâmico - 3,09%.
    2) Todas as associações da tabela (dois ou mais princípios ativos) são irracionais.
    3) O ácido mefenâmico não é analgésico comum. É usado para o tratamento da dor na artrite reumatóide e na dismenorréia e menorragia, unicamente sob prescrição médica, nos países desenvolvidos.
    4) Nenhum dos produtos com base em dipirona como único princípio ativo está comercializado na maioria dos países desenvolvidos (Austrália, Canadá, Dinamarca, EUA, Noruega, Reino Unido, Suécia etc). Em poucos países desenvolvidos (p.ex. Alemanha) a dipirona é utilizada, sob prescrição médica, nas seguintes situações clínicas: dor aguda grave em razão de trauma ou cirurgia; dor em cólica; dor relacionada ao câncer ou dor aguda ou crônica grave, mas apenas se outras intervenções terapêuticas falharam ou estão contra-indicadas; hiperpirexia grave quando a aplicação de outras medidas tenham fracassado. Na Alemanha, há alguns anos, foi retirado do mercado todas as associações contendo dipirona.
    5) O uso do ácido acetilsalicílico só é aconselhado para maiores de 12 anos por causa da possibilidade de síndrome de Reye (distúrbio cerebral grave que se verifica após doença febril aguda, geralmente influenza ou varicela).
    6) O único princípio ativo que consta da Lista Modelo de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial da Saúde e da Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (Rename-2000) é o paracetamol.
    7) Qualquer produto farmacêutico que pode ser adquirido sem prescrição médica ou odontológica não deveria ser consumido sem orientação de médico, dentista ou de farmacêutico.

    Em 28 de abril de 1999 a Läkemedelsverket (Medical Products Agency), a agência regulamentadora de medicamentos da Suécia suspendeu a autorização de comercialização para o metamizol sódico (denominação comum internacional para a dipirona) 500 mg comprimidos e 500 mg/ml solução intravenosa (Novalgin, Hoescht Marion Roussel). A decisão foi baseada em um número aumentado de notificações de agranulocitose na Suécia desde 1996 (1 em 1.700). O metamizol sódico estava indicado para o tratamento de curta duração de dor moderada a grave secundária a dano tissular, por exemplo após procedimentos cirúrgicos, e dor em cólica proveniente do trato urinário ou biliar. [http://www.who.int/medicines/library/pnewslet/pnjun99.html]
    Para que se compreenda os antecedentes da questão da dipirona em um país em que o produto não estava disponível, e após o registro e subseqüente comercialização, houve decisão contrária examine-se o seguinte texto de: P.S. Schonhofer. Internische Praxis 1999; 39: 184-5. Obtido em http://www.camtech.net.au/~malam/reports/dipyrone.htm

Questão:
    A dipirona (Novalgina etc) foi relicenciada sem restrições na Suécia. Que conseqüências poderá ter na Alemanha?

Resposta:
    1. As indicações de uso aprovadas na Alemanha não mudaram desde 1986. Não há evidência científica recente que influa quanto ao conhecimento. As indicações regulamentadas na Alemanha são:
        a) dor aguda grave em razão de trauma ou cirurgia.
        b) dor em cólica.
        c) dor relacionada ao câncer ou dor aguda ou crônica grave, mas apenas se outras intervenções terapêuticas falharam ou estão contra-indicadas.
        d) hiperpirexia grave, quando a aplicação de outras medidas tenham falhado.
    Assim, a dipirona não está aprovada para dor como enxaqueca, uma vez que outros analgésicos não opióides (ácido acetilsalicílico, paracetamol ou naproxeno) são igualmente efetivos e outros medicamentos sejam até superiores, como sumatriptano ou ergotamina. A dipirona não é também considerada um substituto para o ácido acetilsalicílico, paracetamol ou diclofenaco nas diretrizes da Organização Mundial da Saúde para o controle da dor pois ela tem um risco mais alto para o paciente que outros medicamentos, em doses com igual efetividade.
    As regulamentações da lei de medicamentos da Alemanha não são invalidadas por alegações de "liberdade terapêutica" feitas pela profissão médica. O médico assistente que usou dipirona fora das indicações de uso aprovado é legalmente responsável nos casos de suspeita de dano induzido por medicamento. O ônus recai sobre o médico, não sobre o paciente, para que prove que a escolha terapêutica foi adequada. É difícil concluir, especialmente se existem poucos dados para mostrar que a dipirona é mais efetiva ou mais segura que outros analgésicos não opióides.
    2. O fabricante de dipirona e alguns conselheiros científicos tem reiteradamente afirmado que o risco de desenvolver agranulocitose em razão do emprego de dipirona é tão baixo quanto 1:1.000.000. Isso é enganoso e falso. Os resultados apresentados pelo IAAAS (International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study)5 dão como dimensão do denominador "uma semana de uso", enquanto a freqüência de agranulocitose é usualmente dada como casos por ano. Assim, tem de se multiplicar a freqüência de agranulocitose induzida por dipirona segundo a IAAAS (1:1.000.000) por 52 (semanas) a fim de obter a unidade correta (ano). Isto dá o número de um caso de agranulocitose por 20.000 usuários de dipirona por ano (1:20.000), um valor realístico.
    Em 1985, o IAAAS documentou cerca de 100 casos de agranulocitose induzida por dipirona na República Federal da Alemanha. O uso de dipirona esteve próximo de 10 milhões de caixas prescritas para cerca de 3 milhões de pacientes no mesmo ano. Isto dá um caso de agranulocitose em 30.000 usuários (1:30.000). Este valor está de acordo com os dados calculados provenientes da literatura internacional, feitos pelo Federal Health Office em 19821. Ambos os cálculos mostram que o risco de agranulocitose induzida pela dipirona é na verdade 50 vezes mais elevado que a magnitude do risco "semanal" de 1:1.000.000 descrito pelo IAAAS5 e amplamente propagada pelo produtor.
    3. A dipirona tem um componente imunogênico muito alto. Ela não só causa reações alérgicas na medula óssea mas também o inteiro espectro das doenças imunogênicas graves incluindo nefrite intersticial, hepatite, alveolite e pneumonite tanto quanto doenças cutâneas graves como a síndrome de Stevens-Johnson ou a de Lyell2. A dipirona muitas vezes causa vasculite que clinicamente se apresenta como síndrome de choque com início agudo ou demorado. Dados provenientes de nosso sistema hospitalar de vigilância de reações adversas medicamentosas sugerem que as reações de choque do tipo vasculite induzidas pela dipirona ocorrem dez vezes mais freqüentemente que a agranulocitose.
    A mortalidade desta reação parece ser de 30% a 50% em nossos pacientes: tanto a reposição de volume quanto as medidas vasopressoras falham na elevação da pressão arterial em razão da destruição das células endoteliais vasculares pela vasculite de hipersensibilidade induzida pela dipirona. Esta dimensão dos riscos induzida pela dipirona não é publicada nem discutida por produtores ou usuários4, ainda que esteja disponível a informação sobre os elevados riscos de se contrair muitas doenças imunogênicas em acréscimo à agranulocitose2.
    4. Não pode ser argumentado que a dipirona foi licenciada de novo na Suécia, uma vez que as autoridades suecas querem revisar uma falsa avaliação dos riscos do produto feita em 19933. O clínico que descreve o risco especial de agranulocitose por dipirona não é mais profissional ativo. De outro lado, o chefe do departamento de segurança de medicamentos na agência sueca de medicamentos parece ter interesses semelhantes aos da Hoechst, principal produtor de dipirona, o que pode ser inferido de sua participação na IAAAS.
Parece estranho que seja permitido a um representante oficial de uma agência regulamentadora de medicamentos participar de projetos patrocinados pela indústria farmacêutica e tirar proveitos na sua carreira científica deste patrocínio.
    Atividades similares suspeitas causaram até pedido de demissão do presidente da Agência de Saúde da Alemanha Federal (BGA) em meados dos anos 80.

Referências
1. Anonymous. Dipyrone Hearing of the German Drug Authority. Lancet 1986; II: 737.
2. A.T.I. Arzneimittelinformation: Vom Verdacht zur Diagnose, 2. Aufl.,S. 5-14. Berlin 1998.
3. Boettiger LE, Westerholm B. Drug-induced blood dyscrasia in Sweden. Br.med. J. 1973;III:339-343.
4. Gericke D. Editorial: Eindrucksvolles Comeback. Munch.med.Wschr. 1997; 139:110.
5. Kaufmann DW et al. The Drug Epidemiology of Agranulocytosis and Aplastic Anemia. Monographs in Epidemiology and Statistics, Vol.18. Oxford University Press 1991.

Prof Dr. P.S. Schonhofer
Institute of Clinical Pharmacology
ZKH Sankt-Jorgen-Strasse
D-28205 Bremen, GERMANY

e-mail: klin.pharm@zkhstjuergen.bremen.de

Tradução de José Ruben de Alcântara Bonfim

    Relação de países em que houve retirada de dipirona do mercado farmacêutico, ou se estabeleceram restrições de uso.

Alemanha
Arábia Saudita
Austrália
Bangladesh
Barein
Bélgica
Dinamarca
Egito
Emirados Árabes Unidos
Espanha
Estados Unidos
Filipinas
Gana
Grécia
Holanda
Iêmen
Irlanda

Israel
Itália
Kuweit
Malásia
México
Nepal
Noruega
Paquistão
Peru
Singapura
Sri Lanka
Sudão
Suécia
Suíça
Venezuela
Zimbábue

    Fontes: Banned products. Consolidated List of Products Whose Consumption and/or Sale Have Been Banned, Withdrawn, Severely Restricted or not Approved by Governments. Sixth Issue. Pharmaceuticals. New York: United Nations/ Department for Policy Coordination and Sustainable Develpment; 1997. p. 111-2.
    WHO Pharmaceutical Newsletter 1994 April (4): 2.
    WHO Pharmaceutical Newsletter 1997 November & December; (11 & 12):4.
    WHO Pharmaceutical Newsletter 1998 Setember & October, (9 & 10): 3.
    WHO Pharmaceutical Newsletter 1999 January & February; (1 & 2):4.